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肿瘤化疗辅助用药研究进展  
发布时间： 2003-11-19  作者：董 梅  
　　随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。 

　　 一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 

　　化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron， 康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。 

　　 1.药理学及作用机制 

　　 细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。 

　　利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。 

　　 2临床应用 

　　多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂（DDP）是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。 

　　 （1）中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗 

　　 5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时， Dolasetrone的完全控制率为44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。 

　　周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg，每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为93.3%（其中完全缓解率为86.0%），第1-5天止吐的有效率分别为93.3%、94.8%、96.9%、99.5%%和99.5%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。 

　　 Perez 等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼（10μg/kg）及恩丹西酮（32mg）预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为58%和62%，但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼（48%和39%），48小时再评价二药的疗效结果无差异（23%和28%）。 

　　另一项研究对比了口服恩丹西酮（8mg/d）或格拉司琼（1mg/d）治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。止吐药均在化疗前1小时应用。在预防急性呕吐方面，格拉司琼的有效率稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮（P<0.05）。 

　　有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效。结果24小时和48小时后，二组的完全控制率相似，分别为73%、71%和59%、59%。提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。 

　　（2）重度致吐性药物所引起恶心呕吐的治疗 

　　 5-HT3受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起的急性恶心、呕吐明确有效。单药应用时， 

　　 Dolasetrone的完全控制率为48-57%，恩丹西酮为46-58%，格拉司琼为46-70%，托烷司琼为47-73%。多组随机、双盲的研究对比了几种不同5-HT3受体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕吐，结果几种药物的有效率基本相似。 

　　张频等进行了一项开放的、多中心、中心内均衡随机、自身交叉的研究对比了拉莫司琼与格拉司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究。在接受顺铂（≥50mg/m2）化疗的患者中，二药对急性呕吐控制的有效率分别为72.1%和59%，对急性恶心的控制和食欲的影响方面，二组的有效率分别为59%和42.6%以及54.1%和42.6%（P>0.05）。提示二药对急性胃肠反应的疗效相似，并且对第2、3天胃肠反应的控制率也相当。 

　　 Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼10ug/kg或40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮0.15mg/kg，化疗前30分钟、疗后4小时、8小时各静脉注射一次。二组的有效率分别为47%（格拉司琼10ug/kg）、48%（格拉司琼40ug/kg）和51%（恩丹西酮）。 

　　另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在1054例接受DDP ≥60mg/m2化疗患者中的疗效。结果表明，单次口服格拉司琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮32mg的总有效率相似（55%和58%）。本研究证实，对强致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用5-HT3受体拮抗剂与静脉用药同样有效。 

　　（3）延迟性反应的治疗 

　　 5-HT3受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好，大约可使80-90% 的急性呕吐得到缓解，但对延迟性呕吐控制的有效率仅在50%以下。意大利止吐研究组对比了恩丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结果表明，在化疗的第2-5天，单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的作用。并且通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。 

　　 Lofter等进行了一项双盲、随机研究对比了Dolasetrone与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐的控制。结果表明，化疗24小时后，二组的完全控制率分别为57%和67%（P=0.013），但第7天时，再评价二组的有效率基本相似。 

　　（4）与地塞米松合用 

　　单用5-HT3受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效，但尚不能完全满意地控制化疗引 起的消化道反应。与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。地塞米松是一种肾上腺皮质激素，其止吐作用的机制不明，认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。 

　　徐兵河等进行了一项多中心的研究，在773例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的330例患者中，急性呕吐控制的有效率为86.7%，而联合用药组的443例患者中，有效率为94.8%（P<0.0001）。这一结果提示联合用药对急性呕吐的控制率明显优于单用恩丹西酮治疗。 

　　 3.不良反应 

　　总的来看，5-HT3受体拮抗剂的耐受性良好，而且最重要的一点是这类药物没有椎体外系反应。最常见的不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。　 

　　 二.造血细胞集落刺激因子（CSFs） 

　　 1985年Welte.K成功地从人膀胱癌细胞株5637的培养上清液中纯化并精制出G-CSF（hG-CSF），然后Welte.K与美国的AMGEN公司的Souza.L.M又进一步确定这种hG-CSF的N段氨基酸排列顺序，将来源于5637细胞株的hG-CSF基因克隆化，采用基因工程技术将该基因插入大肠杆菌成功地泶锍鰄G-CSF（rhG-CSF）而开发出rhG-CSF（Filgrastin， 惠尔血）。该药1991年美国FDA批准上市，1993年在我国上市。hG-CSF由中华仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）产生的rhG-CSF来源于人口腔底细胞的基因（Granocyte，格拉诺塞特）是一种含有174个氨基酸的糖蛋白，其氨基酸序列和糖链组分与人体G-CSF相同，1991年日本批准上市，1994年在我国上市。 

　　 1.CSFs的生物学功能及药理作用 

　　机体各种血细胞都是从全能（或多能）干细胞分化而来，它们的增殖、分化、分布和 功能受到多种细胞因子的调控，这样机体在正常情况下才能保持各类血细胞水平的相对稳定。CSFs是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子，对髓系细胞的发育和分化非常重要。CSFs是作用于造血细胞的糖蛋白，它与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进分化及一些终末细胞功能活化。肿瘤化疗中应用的CSFs主要是粒细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF），已广泛地应用于肿瘤的常规治疗中。主要产生G-CSF的细胞是单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞，产生GM-CSF的细胞是T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生G-CSF和GM-CSF。G-CSF能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞（CFU-GM），促进其增殖分化，不仅能增加中性粒细胞的数目，还作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力。GM-CSF除对中性粒细胞的作用与G-CSF大致相同外，还能增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力。 

　　 2.临床应用 

　　（1）预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少 

　　 对于初次接受细胞毒性药物化疗的患者，如果预期化疗后患者可能出现中性粒细胞减 少，则应用CSFs可使这种并发症发生率下降50%。但对骨髓抑制较轻，不会出现发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs则没有多大价值。这种应用方法称为一级预防。对初治的肿瘤患者，一级预防不应作为常规用药。 

　　对于经历过发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs称为二级预防，它能显著降低再次出现发热性中性粒细胞减少的发生率，同时，也不会因骨髓抑制减少药物剂量或使化疗延期。 

　　 Crawford等对接受CAE方案（环磷酰胺、阿霉素和足叶乙甙）化疗的小细胞肺癌患者进行筛选，给第一周期化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者在下一周期化疗后预防性应用G-CSF，结果第二周期的中性粒细胞减少的持续时间明显缩短（第一周期为6天，第二周期为2.5天），而且由于中性粒细胞减少引起发热的比例也从100%下降到23%。 

　　冯奉仪等采用多中心、随机分组、自身交叉对照的方法在57例肿瘤患者中进行了GM-CSF预防化疗引起白细胞减少的研究。结果显示，GM-CSF治疗组与对照组相比，白细胞减少的持续时间明显缩短（6天和13天，P<0.001），中性粒细胞减少的时间也明显缩短（4天和9天，P<0.001），但对血小板无影响。 

　　（2）治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少 

　　对于化疗后出现中性粒细胞减少但无发热的患者，一出现中性粒细胞减少就应用CSFs 对患者并无多大好处；对于合并发热的患者，由于常会合并严重的感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭，因此应用CSFs及抗菌素可防止这些严重并发症的发生。 

　　关于G-CSF治疗化疗引起的发热性中性粒细胞减少的较大规模的研究是在澳大利亚进行的。所有化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者随机接受G-CSF 12μg/kg/d，同时应用抗菌素，或单用抗菌素治疗。结果显示，G-CSF治疗组的中性粒细胞恢复到正常值的时间仅比对照组快1天，但患者发热的持续时间、应用抗菌素的时间均明显缩短，治疗组的住院时间较对照组缩短11天。其它一些相关研究也获得了类似的结果。 

　　（3）通过增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间来增加化疗的剂量强度 

　　化疗的剂量强度对取得疗效至关重要，提高剂量强度在某些肿瘤中可明显提高缓解 率，如乳腺癌、恶性淋巴瘤等。但同时骨髓抑制也更加严重。CSFs可使化疗的剂量强度提高8%-20%，有利于取得更好的疗效。 

　　国外多数临床研究表明，应用CSFs可明显减轻由于提高化疗剂量强度所引起的白细胞减少的程度。提高剂量的同时，避免化疗周期的延长或由于化疗毒性导致药物减量。如果预期接受某一剂量强度化疗的患者中40%可能出现发热性中性粒细胞减少，则应考虑应用CSFs支持。 

　　（4）用于骨髓（外周血干细胞）移植 

　　 高剂量化疗合并自体骨髓（外周血干细胞）移植的患者，CSFs可明显缩短中性粒细 胞减少持续的时间，降低感染性并发症的发生率。因此常用于骨髓（外周血干细胞）移植 后造血功能的恢复。同时，在移植前的动员中，CSFs合并化疗药物也是目前公认的一种有效方式。 

　　（5）用于髓性恶性肿瘤的辅助治疗 

　　可用于急性髓性白血病诱导化疗后，中性粒细胞减少症的治疗。骨髓异常增生综合征（MDS）患者出现严重的中性粒细胞减少及反复发生的感染时可间断应用CSFs，但不主张长期持续用药。 

　　 3.不良反应 

　　 G-CSF的主要副作用是骨痛，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治疗后出现骨痛，当剂量提高后，这种反应的发生率会更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕见的副作用有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。GM-CSF的不良反应包括发热、恶心、疲乏、头痛、骨痛、寒战、食欲减退及注射部位的疼痛等。 

　　 4.用法用量 

　　 G-CSF的推荐剂量为5μg/kg/d，GM-CSF的推荐剂量为250μg/m2/d。可皮下给药，也可静脉给药。一般在化疗结束后24~72小时内开始应用，应持续应用到中性粒细胞最低点过后计数>10X109/L为止，亦可根据具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是，CSFs不能与化疗或放疗同时应用。 

　　 CSFs在肿瘤中的应用应以判断肿瘤治疗最重要的指标-临床效益进行全面综合评估，包括无病生存期、总生存期、生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。国外正在进行CSFs在恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究。国外的研究还初步显示rhGM-CSF除可治疗白细胞减少外，还有调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实。
　　三.氨磷汀 

　　氨磷汀（Amifostine ，Ethyol）是一种有机硫代磷酸盐，50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来，代号为UR2721，用作核辐射的保护剂。其前体为WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其它药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织（除中枢神经系统以外），而对肿瘤组织无保护作用。 

　　 1.作用机制 

　　 氨磷汀在体内经碱性磷酸酶（AKP）活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。 

　　肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，PH值较正常组织低，血供不足